Пиросмани работает 4 года на железной дороге, его много раз оштрафовывают за нарушения, ему это надоедает, и Нико увольняется. На накопленные деньги Пиросмани открывает молочную лавку, для которой и рисует две знаменитые картины «Белая корова» и «Черная корова». Вскоре у него появился и компаньон, и даже приказчик, но, по иронии судьбы, торговать Пиросмани скоро наскучило. Едва разбогатев, он начал чудить. Однажды он бросил прилавок, остановил мальчишек, везших на ишаках свежескошенную траву, и накупил этой травы так много, что засыпал ею всю свою комнату.
После чего лег на нее, стал ворошить руками, повторяя при этом:
— Так хорошо, что можно не ехать в деревню.

В начале нового века Пиросмани забрасывает торговлю , потому что может уже обеспечить себя живописью, хотя большую часть жизни Нико жил в нищете, даже когда он стал знаменитым. Очень долго Нико изготовлял краски сам, а рисовал на клеенке, простой со стола, черной или белой. Он считал, что «яркий» черный цвет клеенки делали его манеру письма особенной. У технической клеенки на парусиновой основе много плюсов: она легко режется и гнется, масло ложилось на нее без труда и крепко держалось "Черный фон черной жизни".

До 1912 года Пиросмани не был известен дальше нескольких кварталов Тбилиси. Открыли его приехавший художник-футурист Михаил Ле-Дантю
из Петербурга и братья-тифлисцы Илья и Кирилл Зданевичи. Они же были первыми, кто сопоставил работы Пиросмани с известными им по собранию
Сергея Щукина картинами французского примитивиста Анри Руссо.
Для грузинских художников нового поколения — Ладо Гудиашвили, Давида Какабадзе, Кирилла Зданевича и других — картины Пиросмани стали
если не источником вдохновения, то примером чистого искусства, свободного от академической косности.

В марте 1909 на тумбах в Ортачальском саду появилась афиша: «Новость! Театр „Бель Вю". Только 7 гастролей красавицы Маргариты де Севр в Тифлисе. Уникальный дар петь шансоны и одновременно танцевать кек уок!» Француженка моментально сразила Нико наповал.
«Не женщина, жемчужина из драгоценного ларца!»
Нико Пиросмани впервые увидел ее на афише и влюбился. Именно тогда он и написал знаменитую картину «Актриса Маргарита». А после того, как он услышал ее пение на концерте, – решился на тот поступок, о котором потом напишут Константин Паустовский и Андрей Вознесенский. В свой день рождения Пиросмани продал свою харчевню и все имущество, а на вырученные деньги скупил все цветы в городе. 9 повозок с цветами он отправил к дому Маргариты де Севр. По легенде, она увидела море цветов, вышла к художнику и поцеловала его. Однако историки утверждают, что они так никогда и не встретились. Нико послал ей цветы, а сам отправился кутить с друзьями. «Миллион алых роз», о котором поется в знаменитой песне, – тоже часть легенды. Цветы, конечно, никто не считал, а в повозках были не только розы: сирень, акацию, боярышник, бегонии, анемоны, жимолость, лилии, маки, пионы выгружали охапками прямо на мостовую. Актриса прислала ему пригласительный, которым он сразу так и не воспользовался, а когда художник наконец пришел к ней – Маргариты уже не было в городе. По слухам, она уехала с богатым поклонником и больше никогда не бывала в Грузии.

После начала Первой мировой войны по всей Российской империи был введен сухой закон и положение Пиросмани, существенной частью дохода которого было изготовление вывесок для питейных заведений, значительно ухудшилось. 5 мая 1916 года в мастерской Кирилла Зданевича в Тифлисе прошла однодневная выставка произведений Пиросманашвили. Она имела относительный успех, и в 1916 году было решено пригласить Пиросманашвили во вновь созданное Общество грузинских художников. Нико Пиросмани стал относительно популярен, всё более широкая публика в Тифлисе стала интересоваться его живописью и собирать его картины. Но и далее он продолжал рисовать своих друзей и собутыльников, отдавая шедевры за бесценок, меценаты и скупщики картин часто обманывали бескорыстного Нико.

Нико Пиросмани скончался в Тифлисе 5 мая 1918 года от голода и болезни.
Последние полгода он голодал, скитаясь по подвалам, в одном из которых его и нашли, где Нико лежал в беспамянстве три дня.
Тело было погребено на Кукийском кладбище св. Нины, в дальнем углу, отведенном для бездомных и безродных.Много лет спустя, уже в наши дни, нашелся человек,
который взялся указать место захоронения. Могилу вскрыли. Но все обернулось невеселым фарсом: скелет был женский.